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El futuro del diagnóstico y evaluación de la enfermedad de Alzheimer

El futuro del diagnóstico y evaluación de la enfermedad de Alzheimer

Las distintas formas de demencia tienen distintas patologías (causas, procesos, desarrollo y consecuencias) y responden a distintos medicamentos. Aún dentro de un tipo de demencia pueden haber diferencias en las patologías, que pueden hacer que un subtipo responda mejor a ciertos tratamientos que otro. Es muy importante diagnosticar correctamente el tipo de demencia e identificar las diferencias individuales en la expresión de la enfermedad, para mejorar el cuidado de la demencia y refinar los regímenes de tratamiento para cada individuo. También es importante detectar la demencia durante el proceso temprano de la enfermedad, cuando los síntomas son leves o todavía no son evidentes, con la esperanza de demorar o evitar el progreso de la enfermedad. Dicho esto, ¿Cómo se detecta una enfermedad antes de que se desarrollen los síntomas?

Es posible que los avances en la detección de biomarcadores (características que pueden medirse y evaluarse como indicadores de procesos biológicos o de la enfermedad, o respuestas al tratamiento) puedan ayudar al diagnóstico temprano, así como a la caracterización de las demencias.

Actualmente, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA) es a menudo inespecífico y laborioso, ya que es necesario excluir los procesos de otras enfermedades antes de poder hacer un diagnóstico. Aún así, no siempre se puede hacer un diagnóstico específico con entera confianza. Parte del problema es que actualmente hay pocos biomarcadores disponibles para la evaluación de las demencias. Adicionalmente, las técnicas actuales de imagenología cerebral son muy a menudo poco utilizadas. Por último, los criterios tradicionales para el diagnóstico son obsoletos y no incorporan las nuevas características biológicas de la EA.

Diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer

Recientemente, científicos y médicos han propuesto un nuevo grupo de criterios para el diagnóstico de la EA, que incluye dos criterios principales.

Nuevos criterios propuestos para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer

• Evidencia de deterioro episódico y progresivo de la memoria
• Uno o más biomarcadores indicativos de EA
  • Imagenología cerebral (MRI, PET FDG, PIB PET)
  • Biomarcadores anormales en la sangre o en el líquido céfalo raquídeo (LCR)
  • Mutación genética asociada a la EA

La primera parte de los criterios, el deterioro episódico de la memoria, es similar al criterio y a la práctica actual de diagnóstico. La clave de los criterios nuevos es la incorporación de datos biológicos identificados mediante la imagenología cerebral, pruebas de sangre o de LCR, o pruebas genéticas.

Imagenología cerebral

La imagenología cerebral puede usarse para 1) diagnosticar la demencia, 2) medir el progreso de le enfermedad, y 3) evaluar si hay riesgo de la enfermedad. Hay dos tipos de imagenología cerebral: estructural y funcional.

• La imagenología estructural proporciona información sobre la anatomía del cerebro y puede detectar la pérdida de células cerebrales, tumores, accidentes vasculares, ciertas infecciones del cerebro, daño ocasionado por traumatismo de la cabeza, coágulos sanguíneos grandes, o acumulación anormal de líquido. Las técnicas estructurales incluyen la resonancia magnética (MRI) y la tomografía computarizada (TC).

La MRI es típicamente parte de la evaluación estándar para la EA, debido a que la EA es asociada al daño y atrofia celular (reducción) en regiones específicas del cerebro, incluyendo el lóbulo temporal medio (un área importante para la memoria). La MRI también es útil en la evaluación del "deterioro cognitivo leve" (DCL), debido a que algunos estudios han mostrado que individuos con DCL y reducción del lóbulo temporal medio progresan a la EA más rápidamente que aquellos sin reducción del lóbulo temporal medio.

• La imagenología funcional refleja el metabolismo o el nivel de actividad en diferentes regiones del cerebro, mostrando qué tan activamente las células usan azúcar u oxígeno. Las técnicas funcionales incluyen la MRI funcional (RMf) y la neuroimagenología molecular, la cual incluye la tomografía por emisión de positrones (PET), y la tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT). Medicare paga por una tomografía PET para ayudar a distinguir entre Alzheimer y la demencia frontotemporal.

La PET FDG es un tipo de imagenología PET que mide el metabolismo de la glucosa en el cerebro. En la EA hay hipometabolismo, o disminución de la actividad, en regiones específicas del cerebro, particularmente en las cortezas cinguladas posterior y temporoparietal. Este patrón de metabolismo reducido ayuda a distinguir la EA de la demencia frontotemporal. La PET FDG también puede utilizarse para evaluar el MCI, el cual, en promedio, muestra un patrón más leve de bajo metabolismo del tipo de la EA. Así mismo, la PET FDG es una buena manera de detectar diferencias individuales en la expresión de la enfermedad, lo cual puede ayudar a personalizar los tratamientos al individuo.

La PET PIB es un tipo de imagenología PET que muestra depósitos de amiloides en el cerebro usando el agente de imagenología 11C-PIB (Compuesto B de Pittsburgh). El cerebro de alguien con EA usualmente demuestra un aumento en la ligación de PIB (o niveles más altos de amiloide) en comparación a los cerebros normales.

Actualmente hay investigaciones para desarrollar mejores agentes para la imagenología de amiloides, algunas de las cuales se encuentran en pruebas clínicas. La meta es hallar agentes que sean más sensibles y específicos a los amiloides, que sean más estables y a que tengan menos efectos secundarios.

El uso de una combinación de estas técnicas de imagenología puede ayudar a distinguir diferentes tipos de demencias y a permitir la detección temprana de la EA. En el futuro, la imagenología cerebral jugará un papel más importante en el cuidado de la demencia.

Biomarcadores de fácil acceso

Otra manera de detectar la EA, y de monitorear su curso es a través de biomarcadores que sean relativamente fáciles de recolectar y de probar, tales como biomarcadores en la sangre o en el líquido céfalo raquídeo (LCR). Actualmente, la única prueba definitiva para hacer pruebas de los biomarcadores de marañas neurofibrilares y placas amiloides es una biopsia del cerebro. Las biopsias son procedimientos desafiantes que, de ser deseados, típicamente se hacen después de la muerte de la persona. Es por esto que hay investigaciones continuas sobre biomarcadores más fácilmente accesibles en las siguientes áreas.

• Líquido céfalo raquídeo (LCR): Actualmente no hay ninguna prueba establecida para la EA usando el LCR. Sin embargo, hay estudios que han mostrado patrones específicos de biomarcadores en el LCR en aquellas personas con EA y MCI. Por ejemplo, el LCR de aquellos con EA y MCI muestra niveles reducidos de una proteína llamada Ab42 y niveles elevados de proteínas T-tau, P-tau, y beta-secretasa (BACE1). Otro grupo ha identificado un panel de 23 proteínas en el LCR que podrían ser usadas como posibles biomarcadores para la EA con un 93% de sensibilidad. Las pruebas del LCR podrían estar comercialmente disponibles en un futuro cercano. La desventaja de usar biomarcadores del LCR es que la recolección del LCR debe ser hecha por un médico capacitado, y que el procedimiento puede ser riesgoso e incómodo.
• Sangre: Si bien todavía no hay pruebas de sangre para biomarcadores de la EA disponibles, algunos estudios promisorios han identificado proteínas presentes en niveles anormales en la sangre de individuos con EA. Un grupo está trabajando para desarrollar una prueba midiendo una combinación de 18 proteínas que parece diagnosticar la EA con un 90% de exactitud. Otra prueba mide los niveles de una proteína hallada en células blancas, CD-69. La ventaja de las pruebas de sangre es que son relativamente seguras y fáciles de recolectar. Es posible que haya una prueba de sangre para la EA a finales del año 2008.
• Marcadores genéticos: Aún cuando se ha hallado que muchos genes determinan la susceptibilidad a la EA de inicio tardío, el gen más importante parece ser el E4 isoforme de la apolipoproteína E (ApoE4). Tener el gen ApoE4 aumenta el riesgo y disminuye la edad de inicio de la enfermedad. Es por esto que aquellas personas con el gen ApoE4 pueden necesitar tratamiento temprano y especializado para la EA. Es importante recordar que tener el gen ApoE4 no necesariamente conlleva al desarrollo de la enfermedad, ya que hay numerosos factores de riesgo involucrados.

Actualmente hay tres síndromes genéticos autosómicos dominantes que causan el inicio temprano de la EA. Las mutaciones se hallan en los genes APP, PS1, y PS2. Esto quiere decir que si uno de los padres cuenta con una mutación en uno de dichos genes, sus hijos tienen un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad. Estos tres genes solamente son responsables por aproximadamente la mitad de la EA hereditaria de inicio temprano, lo cual indica que todavía hay que identificar genes adicionales asociados a las formas hereditarias de la EA. Es importante recordar que la mayoría de los casos de EA (aproximadamente 95%) no están asociados a mutaciones en estos tres genes.

Debido al desarrollo y expansión en el uso de biomarcadores y técnicas de imagenología cerebral, hay esperanzas de mejorar el cuidado del Alzheimer. El diagnóstico más temprano y más preciso permitirá que haya tratamiento más temprano y que se tomen mejores decisiones que puedan retrasar o evitar el inicio y el progreso de la enfermedad. Esto permitirá un monitoreo más fácil y mejores respuestas a los tratamientos. Por último, los tratamientos pueden personalizarse para el individuo, para obtener una mejor respuesta.

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